回國5年獲國家杰青資助，2項成果寫進教科書！他，剛剛在Nature發文，破解諾獎未解之謎！

2021年，諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了David Julius與Ardem Patapoutian，以表彰他們發現了溫度覺和觸覺的受體（“for their discoveries of receptors for temperature and touch”）。

眾所周知，我們感知熱、冷和觸摸的能力對于生存至關重要，也是我們與周圍世界互動的基礎。其中，在2010年，Ardem Patapoutian課題組使用壓敏細胞發現了一類新型傳感器——PIEZO蛋白，可對皮膚和內臟器官的機械刺激作出反應。但是PIEZO通道是如何將物理機械刺激轉化成生物電信號，仍然未被解釋。這仍然是PIEZO諾獎研究的未解之謎。

圖自諾獎官網

近日，清華大學肖百龍與李雪明等人合作，首次解析了機械力受體PIEZO1在脂膜環境中的受力形變過程，定量了其皮牛尺度的機械敏感性，建立了其曲率感知理論學說，從根本上解答了其將物理機械刺激轉化成生物電信號這一核心科學問題。值得一提的是，肖百龍于2007-2012年期間在美國The Scripps Research Institute從事神經科學博士后研究，主要開展觸覺痛覺分子細胞學機制的研究工作，導師正是2021年諾貝爾生理學或醫學獎得主Ardem Patapoutian教授。

一些背景

PIEZO 通道是機械激活的陽離子通道，具有出色的機械敏感性。例如，PIEZO1 可以固有地響應膜張力的變化，測量的半最大活化張力 (T50) 約為 1.4mN/m。這種高機械敏感性可以使 PIEZO 通道在各種細胞類型中充當多功能機械傳感器，從而介導許多重要的生理過程。例如，PIEZO1 是心血管發育和功能、血壓調節、骨形成和重塑、紅細胞體積調節和先天免疫所必需的，PIEZO2在介導輕觸、本體感覺、內感覺和觸覺疼痛的體感神經元中起主導作用。PIEZO1和 PIEZO2的突變與各種形式的人類遺傳疾病有關，證明了它們作為新型治療靶點的臨床相關性和有效性。

PIEZO 通道形成螺旋槳形同源三聚體。3 個亞基中的每一個中 38 個跨膜螺旋的異常彎曲排列共同形成了膜平面中的標志性納米碗結構。在脂質體囊泡中重組的 PIEZO1 已被證明可彎曲駐留膜并在生物學相關力下經歷可逆的展平，從而提出 PIEZO通道使用基于結構的膜穹頂機制，這說明了它們非凡的機械敏感性。為了測試這種基于曲率的門控機制，研究人員旨在確定在脂質體中重組的 PIEZO1 的彎曲和扁平結構，從而使能夠直接分析 PIEZO1 在脂質膜中的結構動力學。

核心內容

從機理上講，該研究提供了對PIEZO1 如何利用其固有的可變形性和結構重排同時實現其對通道門控和選擇性陽離子滲透的非凡機械敏感性的基本理解。

1）首先，PIEZO1 的彎曲和扁平結構符合液滴形和 D 形脂質體囊泡，提供了確鑿的證據表明 PIEZO1 既可以彎曲脂質膜，又可以直接響應與膜曲率變化相關的膜張力變化。

圖|PIEZO1 蛋白脂質體的冷凍電鏡結構測定和 PIEZO1 膜變形分析

圖|脂質體囊泡中 PIEZO1 的彎曲和扁平結構

2）其次，PIEZO1-膜系統在從彎曲狀態到扁平狀態的轉變過程中經歷了約 300nm² 的平面內膜面積膨脹，其幅度相當于橫向膜張力的變化和所需的自由能差異。將通道從關閉狀態轉換為打開狀態。結合先前確定的描述葉片力引起的位移的方程，研究人員計算出從彎曲狀態到扁平狀態的過渡需要大約 92 nN 的機械力，約570 pN nm的功和1.9 pN nm^-1的半最大張力，接近實驗測量的 PIEZO1 激活的 T50 值 1.4 pN nm^-1。因此，該研究已經建立了 PIEZO1 基于曲率的機械敏感性的精確和定量描述。

圖|PIEZO1-膜系統的平面內膜面積擴展

3）第三，雖然扁平結構中離子傳導通路的中等分辨率不允許對其功能狀態進行最終分配，但研究人員觀察到，機械感應葉片的顯著變形分別通過細胞外帽和細胞內束的運動轉化為跨膜門和側塞門的適度變化，確保同時具有高機械敏感性和陽離子選擇性。

圖|從彎曲結構到扁平結構的結構重排

小結

綜上所述，該研究提供了對PIEZO1 顯著的可變形性和結構重排如何在脂質膜中實現精細的機械敏感性和獨特的基于曲率的門控的基本理解，從根本上解答了其將物理機械刺激轉化成生物電信號這一PIEZO諾獎研究的未解之謎。此外，脂質體中 PIEZO1 的彎曲和扁平結構為確定和分析脂質雙層中離子通道的結構動力學提供了一種范式，并代表了一般離子通道結構和機制研究的重大技術進步。

作者簡介：

肖百龍，清華大學研究員、博士生導師。2001年從中山大學生命科學學院生物化學專業獲得理學學士學位；2001-2006年在加拿大卡爾加里大學(University of Calgary)師從Wayne Chen教授獲得心血管分子生物學方向博士學位；2007-2012年在美國斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute) 師從Ardem Patapoutian教授，從事神經科學博士后研究。其自2013年起任職于清華大學藥學院、清華－北大生命科學聯合中心及IDG／麥戈文腦科學研究院，擔任研究員和博士生導師，主持（過）國家杰出青年科學基金、國家優秀青年科學基金、重點項目、面上項目以及及國家重大研究計劃等多項科研項目。過去20年一直致力于離子通道研究，以第一作者與通訊作者（含共同）身份在Nature（4篇Article），Neuron（3篇），Nature Neuroscience，Nature Chemical Biology，Nature Communications（3篇），Cell Research, Circulation Research (2篇)，Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Trends in Biochemical Sciences等高水平期刊發表論文28篇，期中2篇被收錄進神經生物學教科書。

李雪明，清華大學研究員、博士生導師，主要從事冷凍電子顯微學理論和方法研究，著重于開發和利用最新的電子顯微學技術，以提高冷凍電子顯微學三維重構的分辨率到原子水平；同時致力于將電子顯微學應用到結構生物學研究中去，以解決與結構相關的重要生物學問題。其開發的軟件（如MotionCorr、Thunder ）被業界廣泛使用。

參考文獻：

Yang, X., Lin, C., Chen,X. et al. Structure deformation and curvature sensing of PIEZO1 in lipidmembranes. Nature (2022).

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04574-8